의약품 품목변경허가 보고서

접수일자		2023.11.09.	접수번호	20230129516
변경신청사항		효능·효과, 용법·용량, 사용상의 주의사항, 위해성관리계획
신 청 인 (회사명)		환인제약(주)
제 품 명		아고틴정25밀리그램(아고멜라틴)
주성분명 (원료의약품등록 번호)		아고멜라틴(수3056-1-ND)
제조/수입 품목		□ 제조 ■ 수입	전문/일반	■ 전문 □ 일반
제형/함량		이 약 1정(134.5mg) 중 아고멜라틴(별규) 25.0밀리그램
기 허가사항	허가일자	2018.10.14.
	효능·효과	주요 우울증
	용법·용량	이 약의 권장량은 25 mg이며, 1일 1회 취침 시에 투여한다. 치료를 시작한 지 2주 후에 증상의 개선이 없는 경우 이 약 50 mg(25mg 2정) 1일 1회로 증량할 수 있다. 용량 증가에 대한 결정은, 트랜스아미나제의 상승에 대한 위험에 맞추어 결정되어야 한다. 50mg으로의 용량 증가는, 개개 환자의 유익/위험성에 기반하여, 엄격한 간기능검사 (Liver Function Test) 모니터링하에서 이루어져야 한다. 치료시작 전, 모든 환자에서 간 기능 검사가 실시되어야 한다. 트랜스아미나제의 수치가 정상 상한치의 3배를 초과하는 경우에는 치료를 시작해서는 안 된다. 치료 도중에도 트랜스아미나제의 수치는 약 3주, 6주(급성기의 마지막), 12주, 24주(유지기의 마지막) 및 임상적으로 필요시 모니터링 해야 한다. 트랜스아미나제의 수치가 정상 상한치의 3배를 초과하는 경우 치료를 중단하여야 한다. (사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’, ‘, 4. 일반적 주의’ 참조) 용량을 증가시킬 때, 치료를 시작할 때와 같은 빈도로 간기능 검사를 다시 실시해야 한다. 치료 기간 우울증 환자는 증상의 소실을 위해 최소한 6개월 이상의 충분한 기간 동안 치료받아야 한다. SSRI(선택적 세로토닌 재흡수 억제제)/SNRI(세로토닌, 노르에피네프린 재흡수 억제제) 계열 항우울제로부터 아고멜라틴으로의 전환 요법 SSRI/SNRI 계열 항우울제를 중단하는 경우, 환자들은 금단증상을 경험할 수 있다. 이러한 금단증상을 방지하기 위하여, SSRI/SNRI의 투여 중단에 대해서는 해당 제품의 허가사항을 참조하여야 한다. 아고멜라틴은 SSRI 또는 SNRI 의 용량을 서서히 감소시키는 동안(tapering)에도 즉시 투여를 시작할 수 있다. 소아 및 청소년 18세 미만의 소아 및 청소년에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다(‘사용상의 주의사항, 4. 일반적 주의사항’ 참조). 고령자 고령의 우울증 환자에 대한 이 약(25 ~ 50mg/일)의 안전성 및 유효성이 확립되었다 (75세 미만). 75세 이상의 환자에 대한 영향은 증명되지 않았다. 따라서, 이 연령대의 환자들에게 이 약을 투여해서는 안된다. 연령과 관련하여 용량 조절은 필요하지 않다. 신장애 환자 중증의 신장애 환자에서 이 약의 약동학적 변수들은 유의한 변화를 나타내지 않았다. 그러나, 중증 또는 중등증의 신장애 환자에 대해서는 임상자료가 제한되어 있으므로, 이 약 투여 시 주의해야 한다. 간장애 환자 이 약은 간장애 환자에서는 투여해서는 안 된다(‘사용상의 주의사항, 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것, 4. 일반적 주의사항’ 참조) 투여 중단 치료중단 시에 용량을 점차적으로 감량할 필요는 없다. 투여 방법 이 약은 식사와 상관없이 복용한다.
변경 허가사항	변경허가일자	2024.02.05
	효능·효과	붙임 참조
	용법·용량	붙임 참조
	사용상의 주의사항	붙임 참조
	허가조건	붙임 참조
국외 허가현황		EMA: Valdoxan 25mg film-coated tablets. (2009.02.19. 허가)
허가부서		허가총괄담당관	허가담당자	김이레, 이근아, 김은주
심사부서		순환신경계약품과 의약품안전평가과	심사담당자	(안유) 우나리, 도원임, 오호정 (RMP) 김미선, 박선임, 최희정
GMP* 평가부서		-	GMP 담당자	-

* 의약품 제조 및 품질관리 실시상황 평가에 필요한 자료

1. 허가·심사 개요 (「의약품등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항 관련)

1.1 안전성·유효성 심사결과 <붙임 1 참조>

1.2 최종 변경허가사항 (변경 항목만 작성)

○ 효능·효과

주요 우울증, 범불안장애

○ 용법·용량

이 약의 권장량은 25 mg이며, 1일 1회 취침 시에 투여한다. 다음 기간 동안 증상의 개선이 없는 경우 이 약 50 mg(25mg 2정) 1일 1회로 증량할 수 있다.

- 주요 우울증 환자에서 치료 시작 2주 후

- 범불안장애 환자에서 치료 시작 4주 후

최대 권장량을 초과해서 투여해서는 안된다.

용량 증가에 대한 결정은, 트랜스아미나제의 상승에 대한 위험에 맞추어 결정되어야 한다. 50mg으로의 용량 증가는, 개개 환자의 유익/위험성에 기반하여, 엄격한 간기능검사 (Liver Function Test) 모니터링하에서 이루어져야 한다.

치료시작 전, 모든 환자에서 간 기능 검사가 실시되어야 한다. 트랜스아미나제의 수치가 정상 상한치의 3배를 초과하는 경우에는 치료를 시작해서는 안 된다. 치료 도중에도 트랜스아미나제의 수치는 약 3주, 6주(급성기의 마지막), 12주, 24주(유지기의 마지막) 및 임상적으로 필요시 모니터링 해야 한다. 트랜스아미나제의 수치가 정상 상한치의 3배를 초과하는 경우 치료를 중단하여야 한다. (사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’, ‘, 4. 일반적 주의’ 참조)

용량을 증가시킬 때, 치료를 시작할 때와 같은 빈도로 간기능 검사를 다시 실시해야 한다.

치료 기간

우울증 및 범불안장애 환자는 증상의 소실을 위해 최소한 6개월 이상의 충분한 기간 동안 치료받아야 한다.

SSRI(선택적 세로토닌 재흡수 억제제)/SNRI(세로토닌, 노르에피네프린 재흡수 억제제) 계열 항우울제로부터 아고멜라틴으로의 전환 요법

SSRI/SNRI 계열 항우울제를 중단하는 경우, 환자들은 금단증상을 경험할 수 있다. 이러한 금단증상을 방지하기 위하여, SSRI/SNRI의 투여 중단에 대해서는 해당 제품의 허가사항을 참조하여야 한다. 아고멜라틴은 SSRI 또는 SNRI 의 용량을 서서히 감소시키는 동안(tapering)에도 즉시 투여를 시작할 수 있다.

소아 및 청소년

18세 미만의 소아 및 청소년에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다(‘사용상의 주의사항, 4. 일반적 주의사항’ 참조).

고령자

고령의 우울증 환자에 대한 이 약(25 ~ 50mg/일)의 안전성 및 유효성이 확립되었다 (75세 미만). 75세 이상의 환자에 대한 영향은 증명되지 않았다. 따라서, 이 연령대의 환자들에게 이 약을 투여해서는 안된다. 연령과 관련하여 용량 조절은 필요하지 않다. 고령의 범불안장애 환자에서 이 약(25~50mg/일)의 사용례가 제한적이므로 65세 이상 환자의 범불안장애 치료에는 권장되지 않는다.

신장애 환자

중증의 신장애 환자에서 이 약의 약동학적 변수들은 유의한 변화를 나타내지 않았다. 그러나, 중증 또는 중등증의 신장애 환자에 대해서는 임상자료가 제한되어 있으므로, 이 약 투여 시 주의해야 한다.

간장애 환자

이 약은 간장애 환자에서는 투여해서는 안 된다(‘사용상의 주의사항, 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것, 4. 일반적 주의사항’ 참조)

투여 중단

치료중단 시에 용량을 점차적으로 감량할 필요는 없다.

투여 방법

이 약은 식사와 상관없이 복용한다.

○ 사용상의 주의사항

1. 경고

1) 자살/자살관념

우울증은 자살관념, 자해 및 자살(자살과 연관된 사건)의 위험 증가와 관련이 있다. 이러한 위험은 우울증상이 관해될 때까지 존재한다. 치료 시작 후 초기 수 주 동안 개선이 없을 수 있으므로, 개선이 나타날 때까지 환자를 주의 깊게 관찰을 해야 한다. 일반적인 임상 경험에 따르면, 회복 초기단계에서 자살의 위험이 증가할 수 있다. 치료 시작 전에 자살과 연관된 사건의 병력이 있거나 중대한 자살관념을 나타내는 환자는 자살관념 또는 자살 시도의 위험이 더 큰 것으로 알려져 있고, 이러한 환자는 치료기간 동안 주의 깊게 관찰해야 한다. 정신과 질환이 있는 성인 환자를 대상으로 한 위약 대조 항우울제 임상 연구의 메타분석 결과, 25세 이하의 환자들에서는 항우울제가 위약에 비해 자살 행동의 위험을 증가시켰다. 약물 치료 시와 용량 변화 시, 모든 환자, 특히 고위험군의 환자는 주의 깊게 관찰해야 한다. 환자 및 환자의 보호자는 질환의 악화, 자살 행동 또는 관념 및 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰하고, 이러한 증상이 나타나면 즉시 의사와 연락하도록 한다. 아고멜라틴이 처방되는 범불안장애 또한 자살과 연관된 사건의 위험 증가와 관련될 수 있다. 따라서 우울증 환자를 치료할 때와 동일하게 범불안장애 환자를 치료할 때도 주의 깊게 관찰해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 및 이 약에 함유된 성분에 대하여 과민증이 있는 환자

2) 간장애 환자(즉, 간경화 또는 활성 간 질환) 또는 트랜스아미나제가 정상치의 3배를 초과하는 경우 (‘용법 용량’항, ‘사용상의 주의사항, '4. 일반적 주의'항 참조)

3) 강력한 CYP1A2 저해제(예, 플루복사민, 시프로플록사신)와 병용해서는 안 된다(‘사용상의 주의사항, '5. 상호 작용’항 참조).

4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), 총 유당분해효소 결핍증(Total lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose -galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 이상반응

안전성 프로필 요약

이상반응은 대체로 경증 또는 중등도였으며, 치료를 시작한 첫 2주 이내에 발생했다. 가장 빈번한 이상반응은 두통, 구역, 어지러움이었고, 대체로 일시적이었고 치료의 중단을 초래하지 않았다.

우울증 및 범불안장애 환자는 질병 자체와 관련된 많은 증상을 나타내므로, 간혹 질병 자체로 인한 증상과 이 약의 투여로 인한 것을 구별하기는 어렵다.

이상반응표

임상시험과 시판 후 조사에서 관찰된 이상반응을 아래 표에 나열하였다.

이상반응의 발현빈도는 다음과 같이 정의한다; 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100에서 <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000에서 <1/100); 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000), 빈도 불명(현재의 자료로서는 확인할 수 없음). 위약에 대한 보정은 하지 않았다.

(＊ 임상시험 및 자발적 보고로부터 확인된 약물이상반응)

기관	발생 빈도	이상반응
정신계 질환	흔하게	불안, 비정상적인 꿈*
	흔하지 않게	자살 관념 또는 행동 (‘사용상의 주의사항, 1. 경고’ 참조), 초조 및 관련 증상＊(과민 및 안절부절 같은 증상), 공격성＊, 악몽＊, 조증/경조증＊. 이러한 증상은 기저질환 때문에 발생할 수 있다(‘사용상의 주의사항, 4. 일반적 주의사항’ 참조), 혼돈상태＊
	드물게	환각＊
신경계 질환	매우 흔하게	두통
	흔하게	어지러움, 졸림, 불면증
	흔하지 않게	감각이상, 하지불안증후군＊, 편두통
	드물게	정좌불능증*
안과 질환	흔하지 않게	흐린 시야
귀 및 미로 질환	흔하지 않게	이명＊
위장관 질환	흔하게	구역, 설사, 변비, 복부 통증, 구토＊
간-담도계	흔하게	ALT 및/또는 AST의 증가(임상에서, ALT 및/또는AST의 정상 범위 상한치의 3배 초과하는 증가가 1일 아고멜라틴 25mg 투여하는 환자군에서 1.3%, 1일 아고멜라틴 50mg 투여하는 환자군에서 2.6%, 위약투여군에서 0.4% 관찰되었다.)
	흔하지 않게	GGT(gamma-glutamyltransferase)＊ 증가 (정상 범위 상한치의 3배 초과)
	드물게	간염, alkaline phosphatase의 증가＊ (정상 범위 상한치의 3배 초과), 간부전＊(1), 황달＊
피부 및 피하조직 질환	흔하지 않게	다한증(땀과다증), 습진, 가려움증 ＊, 두드러기＊
	드물게	홍반성 발진, 얼굴 부종 및 혈관 부종＊
근골격계 및 결합조직 질환	흔하게	요통
	흔하지 않게	근육통*
신장 및 요로 질환	드물게	요정체*
전신 질환 및 투여부위 상태	흔하게	피로
검사	흔하게	체중증가 ＊,
	흔하지 않게	체중감소 ＊

(1) 간질환 위험인자를 가진 환자들에게서, 몇몇의 치명적인 결과 또는 간이식의 사례가 특별히 보고되었다.

의심되는 이상반응의 보고

의약품의 시판 허가 이후, 의심되는 이상반응의 보고는 중요하다. 그것은 의약품의 지속적인 효과/위험 균형의 관찰을 가능하게 한다. 의료인들은 국가 보고 시스템을 통해서 의심되는 이상반응을 보고해야 한다.

4. 일반적 주의

1) 간기능 검사

간부전 (간질환 위험인자를 가진 환자들에게서, 몇몇의 치명적인 결과 또는 간이식의 사례가 특별히 보고되었다), 정상치의 10배를 초과하는 간효소 수치의 상승, 간염 및 황달을 포함하는 간 손상의 사례가 이 약을 복용한 환자에게서, 시판 후 조사에서 보고되었다 (‘3. 이상반응’ 참조). 그 중 대부분은 치료의 첫 번째 달에서 발생하였다. 간 손상의 패턴은 대부분 간세포에 관한 손상으로 혈청 트랜스아미나제 수치 증가를 동반하며, 이 약 중단 시 보통 증가된 수치는 정상으로 회복된다.

치료 시작 전 주의가 필요하며, 모든 환자에서, 특별히 간손상 위험요인 또는 간손상 위험과 관련된 약물을 병용하는 환자에 대해서는 치료 기간 동안 철저한 모니터링을 실시해야 한다.

시작 전

이 약의 치료는 간 손상 위험요인 (예, 비만/체중과다/비알코올성 지방간, 당뇨, 알코올 사용장애(alcohol use disorder) 및/또는 과량섭취(substantial alcohol intake))을 가진 환자 및 간 손상의 위험과 관련된 약물을 병용하는 환자들에서의 이익과 위험성에 대한 주의 깊은 고려 후에 처방되어야 한다.

초기 간기능 검사는 모든 환자에 대해 시행되어야 하며, ALT 및/또는 AST 초기값이 정상 상한치의 3배를 초과하는 환자에 대해서는 치료를 시작해서는 안 된다 (‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’항 참조). 치료 시작 전 트랜스아미나제가 상승되어 있는 환자(정상 상한치를 초과하고, 정상 상한치의 3배 이하인 경우)에게 이 약을 투여하는 경우 주의해야 한다.

검사의 주기

- 치료 시작 전

- 그리고 약 3주 후,

약 6주(급성기의 마지막) 후,

약 12주 및 24주(유지기의 마지막) 후,

임상적으로 필요시

- 용량을 증가시킬 때, 치료를 시작할 때와 같은 빈도로 간기능 검사를 재실시하여야 한다.

혈청 트랜스아미나제의 증가를 보이는 환자는 48시간 이내에 간기능 검사를 재실시하여야 한다.

도중

이 약은 다음의 경우 즉시 투여를 중단하여야 한다.

- 잠재적인 간손상의 증상 또는 징후 (짙은 색 소변, 밝은 색 변, 노란 피부/눈, 오른쪽 상복부 통증, 새로 발병한 지속적이고 설명되지 않는 피로)

- 혈청 트랜스아미나제의 수치가 정상 상한치의 3배를 초과하는 경우

이 약의 치료를 중단한 뒤 혈청 트랜스아미나제가 정상 수치로 회복 될 때까지 간기능 검사를 반복 실시해야한다.

2) 소아 및 청소년

이 약은 18세 미만의 소아 및 청소년에 대해서 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않으므로 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 소아 및 청소년을 대상으로 다른 항우울제를 투여한 임상 연구에서 위약과 비교하였을 때 자살과 연관된 행동(자살 시도 및 자살관념) 및 적개심(현저한 공격성, 적대적인 행동 및 분노)가 더욱 빈번하게 나타났다.

3) 고령자

75세 이상의 우울증 환자 및 65세 이상의 범불안장애 환자에 대한 영향은 증명되지 않았다. 따라서 이 약은 이 연령 그룹의 환자들에게 사용되어서는 안된다('용법·용량'항 참조).

4) 치매 노인 환자

치매 노인 환자에 대해서 이 약의 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않으므로 이 약을 투여해서는 안 된다.

5) 양극성 장애/조증/경조증

양극성 장애, 조증 또는 경조증의 병력이 있는 환자에서는 이 약 투여 시 주의하여야 하고, 조증의 증상이 나타나면 투여를 중지해야 한다(사용상의 주의사항, '3. 이상반응’항 참조).

6) CYP1A2 저해제와의 병용 투여 (사용상의 주의사항, '2. 다음 환자에는 투여하지 말 것'항 및 '5. 상호작용’항 참조)

강력한 CYP1A2 저해제와 병용 투여해서는 안 된다. 이 약의 노출을 증가시킬 수 있으므로, 중등도의 CYP1A2 저해제(예, 프로프라놀롤, 에녹사신)와 병용 투여 할 때 주의하여야 한다.

7) 이 약은 1정 당 1mmol 미만의 나트륨(23mg)을 포함한다.

5. 상호작용

1) 다른 약물에 의한 잠재적인 상호작용

이 약은 주로 cytochrome P450 1A2(CYP1A2)에 의해(90%), 그리고 CYP2C9/19에 의해(10%) 대사된다. 이러한 효소와 상호작용을 하는 약물은 이 약의 생체이용률을 감소 또는 증가시킬 수 있다.

플루복사민(강력한 CYP1A2 저해제이고 중등도의 CYP2C9 저해제)은 이 약의 대사를 현저히 저해하여 이 약의 노출을 60배(범위: 12~412) 증가시킨다.

따라서 이 약을 강력한 CYP1A2 저해제(예, 플루복사민, 시프로플록사신)와 병용 투여해서는 안 된다.

에스트로겐(중등도의 CYP1A2 저해제)과 병용 투여 시 이 약의 노출을 수 배 증가시킨다. 에스트로겐과 병용 투여한 800명의 환자들에서 특이적인 안전성 징후는 없었으나, 임상적인 경험이 축적될 때까지 중등도의 CYP1A2 저해제(예, 프로프라놀롤, 에녹사신)와 병용 투여 시 주의하여야 한다. (사용상의 주의사항, '4.일반적 주의’항 참조)

리팜피신은 아고멜라틴의 대사와 관련된 3가지 cytochrome(CYP1A2, CYP2C9 및 CYP2C19)의 유도제 이므로, 아고멜라틴의 생체이용률을 감소시킬 수 있다.

흡연은 CYP1A2를 유도하고, 아고멜라틴의 생체이용률을 감소시키는 것으로 나타났으며, 특히 담배를 많이 피우는 사람 (하루 15개 초과)에게서 그러하다.

2) 다른 약물에 대한 잠재적인 상호작용

이 약은 생체 내 CYP450 효소를 유도하지 않는다. 이 약은 생체 내 CYP1A2도 저해하지 않고 생체 외 다른 CYP450도 저해하지 않는다. 따라서 이 약은 CYP450로 대사되는 약물의 노출에 영향을 주지 않을 것이다.

3) 기타 약물

임상 1상 연구에서, 이 약과 병용 투여할 가능성이 있는 약물(벤조디아제핀, 리튬, 파록세틴, 플루코나졸 및 테오필린)과의 약동학 또는 약력학적 상호작용은 나타나지 않았다.

4) 알코올

이 약을 알코올과 함께 복용하는 것은 권장되지 않는다.

5) 전기경련요법(Electroconvulsive therapy, ECT)

전기경련요법과 병행하여 이 약을 투여한 임상경험은 없다. 동물시험에서 경련을 유발하는 특성을 나타내지 않았으므로 이 약과 전기경련요법치료를 병행할 때 임상적인 결과가 나타날 가능성은 적다.

6) 소아 및 청소년

이 환자군에 대한 상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부:

이 약의 임신 중 노출에 대한 임상자료는 없거나 제한적이다 (300 사례 미만). 동물시험에서 임신, 배/태자 발생, 분만 또는 출생 후 발생에 대한 직접적 또는 간접적인 해로운 영향을 보이지 않았다. 이 약을 임신 중에 사용하는 것은 바람직하지 않다.

2) 수유부:

이 약/대사체가 사람의 모유로 이행되는 지는 알려져 있지 않다. 랫드의 약력학/독성 자료에서, 아고멜라틴/대사체가 유즙으로 분비되는 것으로 나타났다. 수유 중인 영아에 대한 이 약의 잠재적인 영향은 확립되지 않았다. 이 약의 투여가 필요한 경우에는 수유를 중지하여야 한다.

7. 과량투여시의 처치

이 약의 과량 투여에 대한 자료는 제한적이다. 과량 투여 시 상복부 통증, 졸음, 피로, 초조, 불안, 긴장, 어지러움, 청색증 또는 권태감이 나타난 것으로 보고되었다.

이 약 2450mg을 복용한 한명의 사례가 있었으나, 심혈관 및 생물학적 이상 없이 자연적으로 회복되었다. 이 약에 특이적인 해독제는 알려져 있지 않다. 과량 투여 시의 처치 방법으로는 증상 치료 및 정기 검사 등이 있다. 의사의 진료가 권장된다.

8. 운전 및 기계 조작에 대한 영향

운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 그러나 어지러움과 졸림이 흔한 이상반응임을 감안할 때 운전 또는 기계를 조작 할 때 주의해야 한다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의해야 한다.

10. 전문가를 위한 정보

1) 임상시험 정보

(1) 주요우울장애: 주요우울증에 대한 아고멜라틴의 효능과 안전성은 아고멜라틴으로 치료받은 7,900명의 환자를 포함한 임상시험에서 연구되었다.

성인의 주요우울장애에 대한 아고멜라틴의 단기 효능을 조사하기 위해 고정용량 또는 용량 증량 조건으로 10개의 위약 대조 시험이 수행되었다. 단기(6주 또는 8주) 이중맹검 위약 대조 시험 10건 중 6건에서 위약군 대비 아고멜라틴 25~50mg 치료군에서 유의한 효능이 입증되었다. 일차평가변수는 baseline 대비 HAMD-17 점수의 변화였다. 아고멜라틴은 활성 대조군인 파록세틴 또는 플루옥세틴이 분석 민감도를 보인 2건의 시험에서 위약과의 차이를 나타내지 않았다. 파록세틴 및 플루옥세틴은 시험의 분석 민감도를 확인하기 위한 활성 대조군으로 사용되었으며, 아고멜라틴 투여군과 직접적으로 비교되지 않았다. 다른 2건의 시험에서는 활성 대조군인 파록세틴 및 플루옥세틴이 위약과의 차이를 나타내지 않았기 때문에 어떤 결론도 도출할 수 없었다.

항우울 효과의 유지는 재발 예방 시험에서 입증되었다. 1일 1회 아고멜라틴 25~50mg을 8/10주 동안의 공개시험기에 투여하여 반응한 환자는 추가 6개월 동안 1일 1회 아고멜라틴 25~50 mg 투여군 또는 위약군으로 무작위 배정되었다. 1일 1회 아고멜라틴 25~50mg 투여군은 우울증 재발 예방에 대해 재발까지의 시간으로 측정한 1차 평가변수에서 위약에 비해 통계적으로 유의한 우월성을 입증했다(p=0.0001). 6개월의 이중맹검 추적 관찰 기간 동안의 재발률은 각각 아고멜라틴에서 22%, 위약에서 47%였다.

아고멜라틴 치료 중단 시 금단 증상을 평가하기 위하여 중단 긴급 징후 및 증상(DESS, Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) 체크리스트를 평가한 시험에서 아고멜라틴은 갑작스러운 치료 중단 후 금단 증상을 유발하지 않았다.

(2) 범불안장애: 범불안장애에 대한 아고멜라틴(25mg 또는 25~50mg/일)의 효능 및 안전성은 아고멜라틴으로 치료받은 범불안장애 환자 1,100명 이상을 포함한 임상시험에서 연구되었다. 아고멜라틴(1일 1회 25mg 또는 25~50mg)은 성인 환자를 대상으로 한 3개의 단기(12주 치료) 무작위 이중맹검 위약 대조 연구(CL2-040, CL3-071, CL2-087)에서 해밀턴 불안 척도(HAM-A) 총점의 개선으로, 위약보다 통계적으로 유의미한 우월성을 입증했다.

반응률 및 관해율도 위약에 비해 아고멜라틴에서 더 높았다. 활성 대조군인 에스시탈로프람을 포함하는 시험에서 분석 민감도를 확인하였다.

중증도 이상의 불안 환자(기저치 HAM-A 총점 > 25)에서 HAM-A 총점 개선에 대하여 3건의 위약 대조 시험을 통합한 결과 아고멜라틴의 치료 효과가 관찰되었다.

중증 범불안장애(기저치 HAM-A 총점 ≥ 25)를 앓고 있는 환자를 대상으로 한 연구에서 HAM-A를 일차 평가변수로 사용하여 아고멜라틴 효능을 활성대조군 에스시탈로프람과 직접 비교한 연구(CL3-089)에서 아고멜라틴은 HAM-A 총점의 개선 측면에서 가정한 비열등성 마진(1.5)을 충족하지 못했다.

범불안장애에 대한 효능 유지는 재발 예방 시험(CL3-050)에서 입증되었다. 아고멜라틴 25mg을 1일 1회(4주 후 1일 1회 50mg까지 증량 가능) 투여한 16주간의 급성 치료에 반응한 환자는 추가 6개월(26주)의 이중맹검기간 동안 아고멜라틴 25~50mg 투여군 또는 위약군으로 무작위 배정되었다. 1일 1회 아고멜라틴 25~50mg은 재발까지의 시간(시험자가 판단한 유효성 부족 또는 이중맹검기 HAM-A 총점≥ 15)으로 측정한 일차 평가변수에서 위약에 비해 통계적으로 유의미한 우월성을 입증했다(p=0.046). 6개월의 이중맹검 추적 기간 동안 재발률은 아고멜라틴과 위약에서 각각 20%와 31%였다.

이 연구에서, 금단 증상은 최대 42주차까지 연구를 완료하고 위약 또는 아고멜라틴에 다시 무작위배정된 환자의 중단 긴급 징후 및 증상(DESS) 체크리스트에 의해 평가되었다. 이 집단에서는 아고멜라틴 치료를 갑자기 중단한 후 금단 증상이 관찰되지 않았다.

고령의 범불안장애 환자에 대한 효능은 특정 연구에서 평가되지 않았으며, 수행된 연구 데이터가 매우 제한적이므로 아고멜라틴은 65세 이상의 범불안장애 환자에게 사용해서는 안 된다.

2) 비임상 안전성 데이터

아고멜라틴은 임신한 랫트의 태반과 태아로 전달된다.

랫트와 토끼를 대상으로 한 생식독성시험에서는 아고멜라틴이 생식력, 태아 발달, 출생 전후 발달에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

in vitro 및 in vivo 표준 유전독성 분석 결론에 따르면 아고멜라틴은 돌연변이 유발 또는 염색체 이상 유발 가능성이 없다.

발암성시험에서 치료 용량보다 최소 110배 높은 아고멜라틴 용량은 랫트와 마우스의 간 종양 발생률을 증가시켰다. 간 종양은 대부분 설치류에 특이적인 효소 유도와 관련이 있다. 랫트에서 관찰된 양성 유방 섬유선종의 빈도는 노출이 높을수록(치료 용량의 60배 노출) 증가했지만 대조군의 범위 내에 있다.

안전성 약리학 연구는 아고멜라틴의 hERG(human Ether à-go-go Related Gene) 전류 또는 개의 푸르킨예(Purkinje) 섬유 활동 전위에 대한 영향이 없음을 보여주었다. 아고멜라틴은 랫트와 마우스에 대해 최대 128mg/kg 복강내 투여에서 경련 촉진 특성을 나타내지 않았다.

아고멜라틴이 청소년기 동물의 행동학적 수행력, 시각 및 생식 기능에 미치는 영향은 관찰되지 않았다. 약리학적 특성 관련하여 경미한 용량 비의존적 체중 감소가 있었고, 생식능력 저하 없이 수컷의 생식기관에 경미한 영향이 있었다.

1.3 허가조건 (변경 항목만 작성)

○ 위해성 관리계획 변경 <붙임 2 참조>

1.4 중앙약사심의위원회 자문 결과 (해당하는 경우)

○ 해당없음

1.5 사전검토 (해당하는 경우)

○ 순환신경계약품과-822(2023.07.13.) 시정적합

1.6 검토이력

구 분	품목변경허가	안전성·유효성 관련 자료
신청일자	2023.11.09.	2023.02.27.
보완요청일자		2023.04.07.
보완접수일자		2023.06.20.
최종처리일자	2024.02.	2023.07.

[붙임 1] 안전성·유효성 심사 결과

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

[붙임 1] 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과

【제출자료 목록】

○ 관련규정 : 의약품의 품목허가․신고․심사규정(식약처고시) 제25조제2항제7호 및 제27조제7호

- 효능·효과 등의 변경허가를 받고자 하는 품목으로 해당 적응증에 대한 임상시험성적에 관한 자료 제출

[심사자 종합의견]

• 수입품목 변경허가 신청됨. 기존 효능·효과인 주요 우울증에서 범불안장애를 추가하고 해당 용법·용량을 추가함. 주성분 아고멜라틴은 약리기전으로 멜라토닌 수용제(MT1, MT2) 효능작용 및 5-HT2C 길항작용을 통한 항우울작용 나타냄. 밸덕산(Valdoxan)® 제품명으로 전세계 97개 국가에서 ‘주요 우울삽화 치료’를 적응증으로 하여 허가를 받았으며 현재 79개 국가에서 시판중인 약물임

• 제출자료로서 임상시험성적에 관한 자료 6건(2상 1건, 3상 5건) 검토됨. 3상 시험은 단기 위약대조 시험 2건, 단기 활성약 대조시험 2건, 장기 재발 예방 시험 1건에 해당함. 핵심임상시험으로 CL3-071, CL3-087 시험이 검토되었으며, CL3-071 시험에 한국인 23명 참여함.

• 사용상의 주의사항 중 이상반응항을 최신 정보로 업데이트 하였으며, 전문가를 위한 정보 임상시험 정보에 범불안장애 관련 임상시험 정보를 추가함.

[약어 및 정의]

• 해당없음

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

1.1. 제품정보

• 약리작용에 따른 분류(Pharmacological class): 117 정신신경용제

• 약리작용 기전: 멜라토닌 수용제(MT1, MT2) 효능작용 및 5-HT2C 길항작용

• 기타 약물의 간단한 설명: 비SSRI계, 비SNRI계 항우울제

• 당해 의약품의 간단한 특장점: 생체외 시험 결과 모노아민 섭취에 영향을 미치지 않으며, 아드레날린성, 히스타민성, 콜린성, 도파민성, 벤조디아제핀 수용체에 대한 친화력 나타내지 않음

1.2. 기원 및 개발경위

• 국내에서 2010.11.22. 신약 수입품목 허가된 바 있는 ‘밸덕산정25mg’이 원개발사 품목이나 2017.12.07. 품목취소됨. 이후 2018.10.14. 글로벌 판매중인 ‘밸덕산정25mg’을 수입하여 ‘아고틴정25mg’ 신규 허가됨.

• 밸덕산정25mg의 범불안장애 효능효과 추가는 호주(2022.05.16.) 및 스위스(2022.08.)에서 완료됨

1.3. 신청 적응증 개요 및 치료법

• 범불안장애(Generalized Anxiety Disorder, GAD)

- GAD는 일상생활의 다양한 영역에서 지속적이고 과도하며 통제할 수 없는 불안, 근심, 긴장을 느끼는 것을 특징으로 하는 만성 질환임. 이와 같은 전반적 불안은 안절부절감, 피로, 과민성, 수면장애 등 비특이적인 심리적, 신체적 증상과 관련이 있으며, 사회적, 직업적 영역에서 크게 지장을 줄 수 있음. 개인, 사회, 경제에 상당한 비용을 초래하는 것은 물론, GAD를 치료하지 않고 방치하면 주요 우울장애, 그 밖의 불안장애를 포함하는 이차질환이 발병할 가능성이 높아지고 전 생애에 걸쳐 자살 시도의 위험도 증가하게 됨. 전세계 GAD 유병률은 약 2%로 추정됨

• 치료법

- GAD 치료는 흔히 심리요법과 약물요법을 모두 적용함. 항우울제, 특히 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)와 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해제(SNRI)는 GAD 성인 환자에게 일차 약물요법으로 알려져 있음(국제지침). 해당 일차요법의 최대 반응 추정치는 약60~75%이며, 환자의 25-40%는 약물치료에 반응하지 않음. GAD 성인환자를 대상으로 하는 이차삼차 요법은 벤조디아제핀, 부스피론, 2세대 항정신병약(주로 쿠에티아핀), 일부 항간질제(예: 프레가발린), 삼환계 항우울제를 포함하나, 임상적으로 유의한 계열 관련 내약성 문제가 있어 제한적으로만 사용이 가능함. 만성질환이므로 장기 치료가 바람직하지만 GAD 환자의 33.2%만이 초기 치료를 꾸준히 이어나갔고, 46%는 치료를 중단하는 등 환자의 치료 순응도가 낮음.

1.4. 신청품목과 관련된 중요한 안전성 쟁점

• 간기능 관련 이상반응

1.5. 신청품목의 허가신청 전 민원이력에 관한 사항

• 임상시험계획승인 (임상승인번호: 10143)

최초승인일	계획서 번호	제목
2006.05.26	CL3-20098-047	최근 주요 우울증 삽화가 있는 제1형 양극성 장애 환자에 대해 기분조절제 외 추가로 agomelatin (25 mg/day 또는 50 mg으로 조정 가능) 경구투여시 위약과 비교할 때 유효성과 안전성을 평가하기 위한 다국가, 다기관, 8주 무작위배정, 이중맹검, 대조, 평행군 시험 후 최대 1년까지 이중맹검 연장 투여시험.
2011.01.31	CL3-20098-052	주요 우울증 장애 (Major Depressive Disorder)가 있는 외래 환자에게 agomelatine을 유동적 용량(25 mg/day 또는 50 mg으로 조정 가능)으로 8주간 경구투여시 유효성 및 안전성을 평가하기 위하여 Fluoxetine (20 mg/day또는 40 mg으로 조정 가능)과 비교하는 무작위배정, 유동적 용량, 이중맹검, 다국가적 다기관, 평행군 시험
2010.04.14.	CL3-20098-071	범불안장애가 있는 비-우울증 외래 환자에서 12 주 동안 아고멜라틴 (25 mg/day 투여, 눈가림상태에서 50 mg/day 로 조절 가능) 의 유효성과 안전성.

• 의약품등의 사전검토-안유에 관한 자료 (접수번호: 20230017926)

- ‘범불안 장애’ 적응증 추가 관련 효능효과, 용법용량, 사용상의 주의사항 변경

2. 구조결정·물리화학적 성질 및 생물학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)

• 해당없음

3. 안정성에 관한 자료

• 해당없음

4. 독성에 관한 자료

• 해당없음

5. 약리작용에 관한 자료

• 해당없음

6. 임상시험성적에 관한 자료

6.1. 임상시험자료의 신뢰성(GCP 준수)

• 제출자료 증명서로서 호주 TGA에서 발행한 CPP 및 자료목록 제출

6.2. 임상시험자료집 개요

• 임상시험성적자료: 총 6건 (2상 1건, 3상 5건(조기중단 1건 포함))

6.3. 생물약제학시험

• 해당없음

6.4. 임상약리시험

• 해당없음

6.5. 유효성 및 안전성

6.5.1. 유효성․안전성시험 개요

• 총 6건 (2상 1건, 3상 5건(조기중단 1건 포함)), 3상 시험은 단기 위약대조 시험 2건(CL3-071, CL3-087), 단기 활성약 대조 시험 2건(CL3-089, CL3-078(중간에 시험 중단됨)), 장기 재발 예방 시험 1건(CL3-050)에 해당함. 핵심임상시험으로 CL3-071, CL3-087 시험이 검토됨.

• 안전성유효성 임상시험 일람표

단계	임상시험 (번호/ 저널명)	디자인	대상환자	투여용량	투여기간	기본요법	평가항목	결과
[CL3-20098-071] 우울증이 없는 범불안 장애 외래 환자에 대해서 12주 간의 Agomelatine(25mg/일, 50mg/일로 맹검 상태에서 조정 가능)의 유효성 및 안전성 -12주간, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, escitalopram(10mg/일, 20mg/일로 맹검 상태에서 조정 가능)을 validator로 하는 3개 병행군, 다국가, 다기관 임상 시험
3상	NP32131 (CL3-20098-071) (보고일: 2012.07.05.)	무작위, 위약 대조, 활성 대조, 이중 맹검, 3개 평행군, 다국가, 다기관(7개 국가 45개 기관, 아르헨티나 6, 체코 5, 핀란드 7, 대한민국 5(23명), 폴란드 9, 러시아 8, 슬로바키아 5)	18-65세 남성 또는 여성 외래환자, M.I.N.I. 설문지로 확인된 DSM-IV-TR 기준을 충족한 범불안장애 환자, 정신작용약물 치료 필요한 자, HAM-A 총점 ≥22, HAM-A item 1(불안한 기준)과 item2(긴장) 점수 2점 이상 및 두 item의 합 5점 이상, MADRS 총점 16점 이하, HAD 불안 하위 점수가 우울 하위점수보다 높은 환자 412명 선정(아고멜라틴 139, 위약 131, 에스시탈로프람 142명)	아고멜라틴 25mg 캡슐, 취침시 1일 1회 경구 투여, 0주에 25mg/일 복용하고 4주 시점에 개선이 불충분한 경우 50mg/일 로 증량 가능 에스시탈로프람 5mg, 10mg, 20mg 취침시 경구 1일 1캡슐 0주에 10mg/일 복용하고 4주 시점에 개선이 불충분한 경우 20mg/일 로 증량 가능(중단 시 7일간 tapering)	12주 이중 맹검 치료 →7일 테이퍼링→7일 추적조사	항불안제, 항우울제 등 금지	•유효성 HAM-A, CGI, SDS, HAD, LSEQ -12주차 HAM-A 총점(일차유효성) •안전성 이상반응, DESS, 실험실 검사, 활력징후, 12-lead ECG		•유효성 -일차유효성 12주차 HAM-A 총점에서 위약군 대비 통계적으로 유의한 차이 나타냄. 에스시탈로프람 군도 위약군 대비 우월성 나타나서 시험의 민감도 확인함 -좀 더 중증의 FAS 하위군에서도 일과된 결과 확인 -CGI 중증도 점수 및 전반적 개선점수에서 일관된 결과 확인 •안전성 안전성 양호
[CL3-20098-087] 우울증이 아닌 범불안 장애 외래 환자에 대한 12주간 경구로 투여한 2 용량의 agomelatine (10mg/일 또는 25mg/일)의 위약 대비 유효성 및 안정성, 12주 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 3개 병행군, 다국가, 다기관 임상 시험
3상	NP34220 (CL3-20098-087) (보고일: 2015.08.19.)	무작위, 위약 대조, 이중 맹검, 3개 평행군, 다국가, 다기관 5개 국가 35개 기관(핀란드6, 폴란드9, 러시아6, 슬로바키아6, 우크라이나8)	18세 이상 남성 또는 여성 외래환자, M.I.N.I. 설문지로 확인된 DSM-IV-TR 기준을 충족한 범불안장애 환자, 정신작용약물 복용 필요한 자, HAM-A 총점 ≥22, HAM-A item 1(불안한 기준)과 item2(긴장) 점수 2점 이상 및 두 item의 합 5점 이상, MADRS 총점 16점 이하, HAD 불안 하위 점수가 우울 하위점수보다 높은 환자 412명 선정(아고멜라틴 10mg 131, 25mg 139, 위약군 142)	아고멜라틴 10mg 또는 25mg 캡슐, 취침 시 1일 1회 경구 투여(고정용량)	12주 이중 맹검 치료 →1주 추적조사	항불안제, 항우울제 등 금지	•유효성 HAM-A, CGI, SDS, HAD -12주차 HAM-A 총점(일차유효성) •안전성 이상반응, 실험실 검사, 활력징후, 12-lead ECG, C-SSRS		•유효성 -12주차 HAM-A 총점 변화는 아고멜라틴 10mg, 25mg 투여군에서 위약군대비 통계적으로 유의하게 우월한 효과 나타냄. 용량 반응성 확인됨. -HAM-A 반응자 비율, CGI 중증도 점수 및 전반적 개선 점수, HAD 불안 하위점수, SDS 평가에서 일관된 결과 확인함 •안전성 안전성 양호
[CL3-20098-089] 비우울증-중증 범불안 장애 환자에 대한 12주 동안 경구로 복용한 Agomelatine (50mg/일로 맹검 상태에서 용량 조정이 가능한 25mg/일)의 escitalopram(20mg/일로 맹검 상태에서 조정이 가능한 10mg/일) 대비 유효성 및 안전성 9개월 연장 기간이 있는 12주간의 무작위 배정, 이중 맹검, escitalopram 대비 2개 병행군, 다국가, 다기관 임상시험
3상	NP34555 (CL3-20098-089) (보고일: 2015.12.04.)	무작위, 활성 대조, 이중 맹검, 2개 평행군, 다국가, 다기관 9개 국가 61개 기관(오스트레일리아6, 캐나다6, 체코10, 핀란드6, 독일9, 헝가리6, 폴란드7, 러시아7, 슬로바키아4)	18-65세 이상 남성 또는 여성 외래환자, M.I.N.I. 설문지로 확인된 DSM-IV-TR 기준을 충족한 범불안장애 환자, 정신작용약물 복용 필요한 자, HAM-A 총점 ≥25(중증 증상), HAM-A item 1(불안한 기준)과 item2(긴장) 점수 2점 이상 및 두 item의 합 5점 이상, MADRS 총점 16점 이하, HAD 불안 하위 점수가 11점 이상이면서 우울 하위점수보다 높은 환자 523명 선정(아고멜라틴 261, 에스시탈로프람 262)	아고멜라틴 25mg 또는 50mg 캡슐 취침 시 1일 1회 경구 투여 에스시탈로프람 5mg, 10mg, 20mg 캡슐 취침 시 1캡슐 경구 투여	12주 이중 맹검 치료 →40주 연장투여→1주 테이퍼링→1주후 추적조사	항불안제, 항우울제 등 금지	•유효성 HAM-A, CGI, THAT, LSEQ, SHARPS -12주차 HAM-A 총점(일차유효성) •안전성 이상반응, 실험실 검사, 활력징후, 12-lead ECG, C-SSRS		•유효성 -12주차 HAM-A 총점 변화에 대하여 아고멜라틴 25-50mg에서 에스시탈로프람 10-20mg과 비교하여 통계적으로 유의미한 비열등성 입증하지 못함. 좀 더 중증의 환자에서도 일관된 경향 확인 •안전성 안전성 양호
[CL2-20098-040] 범불안장애 외래 환자에 대한 12주간 하루 일회 경구 투여한 Agomelatine의 유효성 및 안전성(25mg, 용량은 50mg으로 조절 가능) 무작위 배정, 탄력적 용량(flexible dose), 이중맹검, 위약대조, 병행군, 다국가 임상시험
2상	NP27082 (CL2-20098-040) (보고일: 2008.11.24.)	무작위, 위약 대조, 이중 맹검, 평행군, 다국가, 다기관(11개 기관, 핀란드5, 남아프리카6)	M.I.N.I. 설문지로 확인된 DSM-IV-TR 기준을 충족한 범불안장애 환자로서 정신작용약물 치료 필요한 자, HAM-A 총점 ≥22, HAM-A item 1(불안한 기준)과 item2(긴장) 점수 2점 이상, MADRS 총점 16점 이하, HAD 불안점수 11점 이상이며 불안점수가 우울점수보다 높은 환자 무작위 배정, 121명 완료 112명	아고멜라틴 25mg정제, 1일 1회 1정 또는 2정 경구 투여 0-2주까지 25mg/일 복용 후 증상 개선이 충분하지 않으면 50mg/일로 증량 가능	12주 →1주 추적조사	항불안제, 항우울제 등 금지	•유효성 HAM-A, CGI, DGSS, SDS, LSEQ -12주차 HAM-A 총점(일차유효성) •안전성 이상반응, DESS, 실험실 검사, 활력징후, 12-lead ECG	•유효성 -일차유효성 12주차 HAM-A 총점에서 통계적으로 유의한 차이 나타냄. -반응자 비율 및 관해율, CGI 중증도에서도 통계적 유의한 차이 나타냄. -환자가 주관적으로 평가하는 LSEQ 수면에서 개선점수 나타냄. •안전성 이상반응은 시험군과 위약군간 유사한 발현율 나타냄. 안전성 양호
[CL3-20098-050] 비우울증 범불안장애 환자에 대한 Agomelatine의 장기간 유효성 및 안전성, agomelatine을 이용한 16주간의 공개 라벨 시험 기간에 이어 26주 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 병행군 임상 시험(맹검 상태에서 용량을 50mg/일로 조정이 가능한 25mg/일 용량)
3상	NP29771 (CL3-20098-050) (보고일: 2010.10.29.)	1기(공개)+2기(이중맹검), 다국가, 다기관(6개국 31개 기관, 캐나다 6, 덴마크 5, 에스토니아 5, 핀란드 6, 헝가리 5, 스웨덴4)	18세 이상 남성 또는 여성 외래환자, M.I.N.I. 설문지로 확인된 DSM-IV-TR 기준을 충족한 범불안장애 환자, HAM-A 총점 ≥22, HAM-A item 1(불안한 기준)과 item2(긴장) 점수 2점 이상 및 두 item의 합 5점 이상, MADRS 총점 16점 이하 선정 477명, 무작위 배정 228명	아고멜라틴 25mg정제, 저녁 8시경 1일 1회 1정 또는 2정 경구 투여 0주차부터 25mg/일 복용 후 4주차에 증상 개선이 충분하지 않으면 이중맹검 상태에서 50mg/일로 증량 가능	16주 공개라벨 투여(0-16주) →26주간의 이중 맹검 투여기간(16-42주)→2주간 추적조사	항불안제, 항우울제 등 금지	•유효성 HAM-A, CGI, HAD, DGSS, SDS, LSEQ -(일차유효성)HAM-A 총점 15점 이하 또는 이중맹검기간 동안 유효성 부족으로 정의된 재발 •안전성 이상반응, DESS, 실험실 검사, 활력징후, 12-lead ECG		•유효성 -범불안장애 환자의 재발 예방에 대한 유효성 평가에서 아고멜라틴 25-50mg 투여가 위약과 비교하여 통계적으로 유의한 낮은 재발을 나타냄. •안전성 아고멜라틴 25-50mg 투여42주까지의 장기 투여에서 내약성 양호
[CL3-20098-078] 우울증이 아닌 범불안 장애 외래 환자에 대한 12주 동안의 agomelatine의 유효성 및 안전성(50mg/일로 맹검 상태에서 용량 조절이 가능한 25mg/일) 12주, 무작위 배정, 이중 맹검, venlafaxine XR(225mg/일로 맹검 상태에서 용량 조절이 가능한 75mg/일)대비, 2개 병행군, 다국가, 다기관 임상시험
3상	NP33518 (CL3-20098-078) (보고일: 2014.12.10.)	무작위, 활성 대조, 이중 맹검, 2개 평행군, 다국가, 다기관5개 국가 24개 기관(중국 10, 대만 4, 말레이시아 6, 싱가포르1, 태국3)	18세 이상 아시안 남성 또는 여성 외래환자, M.I.N.I. 설문지로 확인된 DSM-IV-TR 기준을 충족한 범불안장애 환자, 정신작용약물 복용 필요한 자, HAM-A 총점 ≥22, HAM-A item 1(불안한 기준)과 item2(긴장) 점수 2점 이상 및 두 item의 합 5점 이상, MADRS 총점 16점 이하, HAD 불안 하위 점수가 우울 하위점수보다 높은 환자 506명 계획, 187명(계획된 환자의 37.0%) 선정(아고멜라틴 96, 벤라팍신91) 이후 임상 조기 종결 결정	아고멜라틴 25mg 또는 50mg 캡슐, 저녁에 1일 1회 경구 투여, 0주에 25mg/일 복용하고 4주 시점에 약효 불충분한 경우 50mg/일로 증량 가능 벤라팍신XR 75mg, 150mg, 225mg 캡슐로서 1,2,3캡슐을 1일 1회 아침 식사와 함께 경구 복용 0주에 75mg/일 복용하고 4주 시점에 개선이 불충분한 경우 150mg/일 로 증량 가능, 6주 시점에 개선이 불충분한 경우 225mg/일 로 증량 가능(중단 시 14일간 tapering)	12주 이중 맹검 치료 →2주 테이퍼링→1주 추적조사	항불안제, 항우울제 등 금지	•유효성 HAM-A, CGI, SDS, HAD, LSEQ -12주차 HAM-A 총점(일차유효성) •안전성 이상반응, 실험실 검사, 활력징후, 12-lead ECG		•유효성 -중국에서 개발을 중단하기로 한 의뢰자 전략적 결정에 따라 조기 중단, 187명 선정 -HAM-A, CGI 두 군 모두 개선 추이가 나타났고 군간 차이는 없었으나 통계적인 유의미한 변화는 평가되지 않음 •안전성 안전성 양호

6.5.2. 핵심임상시험(Pivotal studies)

• CL3-071, CL3-087 시험

<CL3-071시험>

- 시험설계: 무작위, 위약 대조, 활성 대조, 이중 맹검, 3개 평행군

- 투여군: 아고멜라틴군(25mg/일 복용, 4주 시점 개선이 불충분한 경우 50mg/일로 증량 가능), 위약군, 에스시탈로프람군(10mg/일 복용, 4주 시점 개선이 불충분한 경우 20mg/일로 증량 가능)

- 일차 유효성 12주차 HAM-A 총점은 아고멜라틴군이 위약군 보다 통계적으로 유의미하게 평균 HAM-A 총점 감소함 (p < 0.0001), 민감도 분석에서도 일관된 경향 나타냄. 에스시탈로프람군도 위약군보다 통계적으로 유의미하게 평균 HAM-A 총점 감소하여 아고멜라틴군과 유사한 효과 나타냄.

- 반응자(HAM-A 총점 50% 이상 감소) 비율, 관해자(HAM-A 총점 7점 이하) 비율, HAM-A 하위 영역 등 이차 유효성 평가에서 아고멜라틴이 위약군 대비 감소효과 일관되게 나타냄. 에스시탈로프람도 유사한 결과 나타냄

- 이상반응 발현율은 세군간 차이 나타나지 않았음. 아고멜라틴군에서 가장 빈번한 이상반응은 두통이었으며, 위약군보다 발현율이 높은 가장 흔한 이상반응은 설사, 오심, 졸림 등이었음. 약물과 인과관계 있는 SAE는 보고되지 않음.

<CL3-087시험>

- 시험설계: 무작위, 위약 대조, 이중 맹검, 3개 평행군

- 투여군: 아고멜라틴 10mg/일, 아고멜라틴 25mg/일, 위약군

- 일차 유효성 12주차 HAM-A 총점은 아고멜라틴 10mg과 25mg 두 투여군은 위약군보다 통계적으로 유의미한 개선 나타냄(p < 0.0001). 25mg 투여군이 10mg 군보다 좀 더 큰 차이 나타남. 민감도 분석에서 일관된 결과 확인됨

- 반응자(HAM-A 총점 50% 이상 감소) 비율,  HAM-A 하위 영역 등 이차 유효성 평가에서 아고멜라틴 투여군이 위약군 대비 감소효과 일관되게 나타냄.

- 이상반응 발현율은 아고멜라틴 투여군이 위약군보다 높게 나타남. 가장 빈번하게 발생한 이상반응 종류는 두통, 비인두염, 등통 순이었음. 아고멜라틴 두 용량에서 두통과 등통은 고용량에서 저용량보다 높게 나타남. 사망은 없었음. SAE는 군간 차이는 없었음.

6.5.3. 비핵심임상시험(Non-pivotal studies) (신약만 해당)

6.5.4. 기타임상시험(Supportive studies) (신약만 해당)

6.5.5. 1개 이상의 시험에서 얻은 자료분석 보고서 (신약만 해당)

6.5.6. 시판후 경험에 대한 보고서(CTD 5.3.6) (신약만 해당)

6.5.7. 유효성 결과에 대한 요약 및 결론

3상 임상시험에서 통계적으로 유의미한 단기 유효성 및 장기 재발 예방 효과를 입증함. HAM-A 총점을 평가한 일차 유효성 및 반응률과 관해율 등 이차 유효성 결과가 일관되게 일차 유효성을 뒷받침함으로써 제출된 임상시험 결과는 범불안장애 환자에서 임상적 의미를 갖는 것으로 판단함.

6.5.8. 안전성 결과에 대한 요약 및 결론

임상시험에서의 간 관련 반응은 가역적이며 간부전 사례는 보고되지 않았음. 임상시험 안전성 결과 및 시판 후 안전성 프로파일에서 예상치 못한 안전성 우려는 확인되지 않음. 용법·용량에 간기능 모니터링이 설정되어 있음에 따라 신중한 관리하에 GAD 환자에서의 사용은 가능한 것으로 판단함.

6.5.9. 유익성-위해성 평가(CTD 2.5.6) (신약만 해당)

6.6. 가교자료

• 해당없음

6.6.1 가교시험

• 해당없음

6.6.2. ICH E5 부록 D에 따른 약물의 감수성 평가

6.6.3. 가교자료평가

• 해당없음

6.6.4. 가교평가에 대한 심사자의견

• 해당없음

6.7. 임상에 대한 심사자의견

• 제출된 임상시험결과에 근거하여 신청 효능효과, 용법용량 인정 가능함

• 사용상의 주의사항 중 이상반응항을 최신 정보로 업데이트 하였으며, 전문가를 위한 정보 임상시험 정보에 범불안장애 관련 임상시험 정보를 추가함

7. 외국의 사용현황에 관한 자료

• 스위스(2022.08.), 호주(2022.05.16.) 범불안장애 효능·효과 추가

8. 국내유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

• 해당없음

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

□ 품목 개요

회사명	환인제약(주)	허가일	2018.10.14
제품명	아고틴정25밀리그램 (아고멜라틴)	위해성관리계획 번호 (버전, 날짜)	버전 3.0
주성분 및 함량	이 약 1정(134.5mg) 중, 아고멜라틴(별규) 25.0mg
효능·효과	주요 우울증, 범불안장애

□ 안전성 검토항목 및 조치계획

안전성 검토항목	의약품 감시계획	위해성 완화 조치방법*
1. 중요한 규명된 위해성
간독성 반응	- 일반적 의약품 감시 활동 - 시판 후 조사(AGT-001-PMS)	- 첨부문서 환자용 사용설명서 전문가용 설명자료
강력한CYP1A2 저해제(e.g. fluvoxamine, ciprofloxacin)와의 상호작용		- 첨부문서 전문가용 설명자료
2. 중요한 잠재적 위해성
자살사건	- 일반적 의약품 감시 활동 - 시판 후 조사(AGT-001-PMS)	- 첨부문서
3. 중요한 부족정보
소아/청소년(만 18세 미만) 투여 시 안전성	일반적인 의약품 감시활동	- 첨부문서
초고령자(만 75세 이상) 투여 시 안전성
임부/수유부 투여 시 안전성	일반적인 의약품 감시활동 시판 후 조사(AGT-001-PMS)
중등증 또는 중증 신장애 환자 투여시 안전성

* 첨부문서, 환자용 사용설명서, 의·약사 등 전문가용 설명자료, 안전사용보장조치 (해당 의약품을 사용하는 환자에 대한 교육자료, 해당의약품을 진단·처방하는 의사 및 조제·복약지도 하는 약사에 대한 교육자료 등)